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靶向破坏疾病的致病蛋白

威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们已经开发出一种利用细胞自身的回收机制来破坏引起疾病的蛋白质的方法,这种技术可以产生全新的药物。

例如,某些癌症与异常蛋白质或过量的正常无害蛋白质有关。通过消除它们,研究人员相信他们可以治疗疾病的根本原因并恢复细胞中的健康平衡。

这项新技术建立在研究人员和制药公司更早的策略基础上,以去除细胞内残留的蛋白质,并在该系统上进行扩展,以包括肝细胞外部或表面的蛋白质。

“过去,开发新药时,我们经常需要找到一种与目标蛋白质结合并改变蛋白质功能的分子。但是,与疾病相关的许多潜在蛋白质其功能无法轻易阻断,威斯康星大学麦迪逊分校的药学和化学教授唐卫平说,他领导了这项新研究。“有了针对性的蛋白质降解策略,我们就可以追求其中的许多蛋白质。”

唐与美国威斯康星大学麦迪逊分校医学院的同事一起,在实验室培养的肝细胞的概念验证实验中演示了这种新方法。他们能够中和多种细胞外蛋白质,包括与癌症相关的蛋白质EGFR。

该技术的工作原理类似于城市的垃圾收集系统。抗体将用于破坏的标签附加到特定蛋白质上,将其标记为不需要的蛋白质。肝细胞上的穿梭蛋白,就像一种垃圾车,识别这些标记,吞噬蛋白,然后将其运送到细胞的蛋白消化室,从而将蛋白分解成可重复使用的部分。

在过去的几年中,包括Tang小组在内的许多研究人员已经开发出了工具,可以选择性地靶向破坏细胞内发现的某些细胞蛋白质,称为PROTAC。目前,多种基于PROTAC的药物正在临床试验中,以治疗几种癌症。

Tang实验室现在正在将靶标范围扩大到在肝细胞外或肝细胞表面发现的其他蛋白质。他们转向了溶酶体,它是细胞的一个区室,可以消化并破坏各种物质,包括细胞从外部吞噬的物质。由于肝脏是分解体内蛋白质的主要器官,因此它是选择性降解不需要的蛋白质的理想组织。

为了获得溶酶体,研究人员依靠了名为ASGPR的溶酶体穿梭机。航天飞机主要在肝细胞表面发现。它识别蛋白质上的某些糖,并将蛋白质输送至溶酶体进行消化。

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