生物帮佛罗里达州坦帕市(2020年10月12日)-在健康的大脑中，称为自噬的多步废物清除过程通常会清除和降解受损的细胞成分-包括畸形的蛋白质(例如tau和有毒的线粒体)。否则，这种细胞碎片会像未收集的垃圾一样堆积起来，以驱动脑细胞(神经元)死亡，最终破坏阿尔茨海默氏病和某些其他神经退行性疾病患者的认知能力，如思维，记忆和推理。
p62蛋白是一种选择性的自噬货物受体，在清除错折叠的tau蛋白和功能异常的线粒体(包括神经元在内的所有细胞中的能量源)中起着重要作用。通过自噬(在希腊语中意为“自食”)，古老的或破碎的细胞物质最终被溶酶体消化，并在溶酶体中循环利用，溶酶体的结构类似于微型废物处理厂。
现在，南佛罗里达健康大学(USF Health)伯德·阿尔茨海默氏症中心的神经科学家首次报告，磷酸酶Slingshot-1(简称SSH1)蛋白破坏了p62充当有效“垃圾收集器”的能力，从而损害了这种作用。处理受损的tau和线粒体泄漏的毒素。在一项临床前研究中，研究人员表明，SSH1在阻止p62介导的tau保护性清除中的作用与SSH1在激活cofilin的作用中分离，cofilin是一种在恶化tau病理学中起重要作用的酶。
他们的发现发表于10月12日的《自噬》。
“弹弓-1是调节tau蛋白和神经毒性线粒体水平的一个重要的球员，所以要了解到底发生了什么错误时，他们大脑中的积累是很重要的，”论文的资深作者大卫·康，博士，在分子医学教授在医药卫生USF学院Morsani，谁拥有了弗莱明主席赋予在阿尔茨海默氏病和作为在伯德阿尔茨海默氏症中心基础研究部主任。“这项研究提供了对源自p62途径的缺陷的更多见解，这将有助于我们开发SSH1抑制剂(药物)以阻止或减慢阿尔茨海默氏病和相关的神经退行性疾病。”
在研究开始之初，包括第一作者和博士研究生Cenxiao(Catherine)Fang博士在内的Kang博士团队已经知道，在清除不良线粒体(称为线粒体)的情况下，TBK1酶会向其中暂时添加磷酸盐62。磷酸盐是专门添加在氨基酸403(SER403)的位点，它激活p62。然而，还没有科学家发现什么酶能从p62中除去磷酸盐，即所谓的去磷酸化。
需要严格控制的磷酸化以平衡p62活化，这是引发货物受体识别和收集被泛素标签标记为“垃圾”的细胞废物块的能力的早期步骤。简而言之，当自噬作用良好时，泛素化的tau和泛素化的线粒体被有针对性地收集起来，然后被自噬体(在这个动态过程中的垃圾车)销毁并回收。但是，垃圾收集器p62不会接触细胞健康的(未标记的)蛋白质和细胞器。
在使用人类细胞系，原代神经元和tauopathy小鼠模型进行的一系列基因失活和过表达实验中，Kang博士的团队发现了专门作用于SER403的SSH1 SSH1，它是第一种从p62上去除该关键磷酸盐的酶，从而导致p62停用。
“当某些事情失去平衡时，例如阿尔茨海默氏症相关蛋白Aβ对Slingshot-1的过度激活，那么SSH1开始从垃圾收集器p62上去除磷酸盐，实质上是在传达'停止，不要做你的工作。 '这将导致不良后果，例如受损的tau蛋白的积累和有毒的线粒体。”
