生物帮休斯顿-(2021年1月14日)-贝勒医学院的研究人员发现，靶向RNA剪接的疗法如何激活三阴性乳腺癌(TNBC)中的抗病毒免疫途径，从而触发肿瘤细胞死亡并发出人体免疫应答信号。在《细胞》杂志上发表的一项新研究表明，肿瘤细胞中的内源错误剪接的RNA模仿了一种RNA病毒，导致肿瘤细胞自我毁灭，就好像与感染作斗争。研究人员认为，这种机制可以为诸如TNBC这样的侵略性癌症打开开启免疫系统的新途径。
“我们知道部分干扰RNA剪接的疗法可能会对肿瘤的生长和进展产生非常强烈的影响，但是肿瘤杀伤的机制尚不清楚。在这项研究中，我们发现这些疗法是抗肿瘤免疫力的调节剂，”研究的相应作者，治疗创新中心(THINC)的执行董事，贝勒大学癌症研究的麦克奈尔学者Trey Westbrook博士说。
RNA剪接-去除非编码内含子-通常在肿瘤中失控，导致肿瘤生长，但也使肿瘤对靶向剪接体的疗法(STT)过敏。三阴性乳腺癌是对STT有反应的许多侵袭性癌症之一。
威斯布鲁克的团队想了解这些药物如何干扰肿瘤的进展。他们发现，在TNBC细胞中，STT干扰RNA剪接，并在肿瘤细胞的细胞质中引起内源性剪接内含子RNA的积累。像RNA病毒一样，许多异常RNA会形成双链结构。抗病毒的免疫途径识别双链RNA，然后触发细胞凋亡，并将信号发送到人体的免疫系统以引发炎症反应。
“我们的研究强调了一种通过专门针对癌细胞激活炎症反应的出乎意料的方法。这些发现强调，当我们考虑癌症治疗剂的活性时，我们既需要研究它们如何影响癌细胞，也要研究其可能的作用。威斯布鲁克实验室的第一作者，共同作者伊丽莎白·鲍林(Elizabeth Bowling)说。
Jarey Wang博士说：“我们现在对错误剪接的高水平如何导致乳腺癌细胞应激有了更清晰的了解。此外，我们怀疑这种RNA剪接应激可能存在于许多癌症类型和疾病状态中。”第一作者，威斯布鲁克实验室成员，贝勒医学科学家培训计划毕业。
这些发现也可能导致新的生物标记物选择对当前免疫调节疗法有反应的患者。具体而言，研究表明，即使不进行治疗(STT)治疗，肿瘤细胞的内源性错剪RNA也可能会刺激免疫系统。数据显示，即使在通常为免疫冷的肿瘤中，错误剪接的RNA与免疫特征之间也存在相关性。该研究的作者假设，这种内源的错误剪接的RNA可以用作临床生物标记，以发现哪些癌症对免疫疗法敏感。研究人员说，需要进一步的研究来确定STT激活抗肿瘤免疫途径是否可以使更多患者有资格接受免疫治疗。
“尽管免疫疗法对某些癌症患者具有深远的影响，但它仍然仅对少数癌症患者有效。我们必须学习如何扩大可能从免疫疗法中受益的患者的范围。这一发现揭示了癌症的新机制正在与免疫系统对话，并为我们提供了有益于患者的策略。”韦尔布鲁克化学教授，韦尔纳和马尔斯·麦克莱恩大学生物化学与分子生物学系以及分子与人类遗传学系教授，成员Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心的总部。
