生物帮在1953年夏末的一天，一个很快被称为HM患者的年轻人接受了实验性手术。为了治疗他的虚弱性癫痫发作，外科医生切除了他的大脑部分，包括海马结构的一部分。癫痫发作停止了。不幸的是，对于患者HM，时间也是如此。手术后醒来时，尽管保留了正常的认知能力，语言和短期工作记忆，但他无法再形成新的长期记忆。HM患者的病情最终表明，大脑创造长期记忆的能力是一个独特的过程，取决于海马体。
科学家们发现了记忆的来源。但是如何制作它们仍然未知。
现在，哈佛医学院的神经科学家已迈出了决定性的一步，以期了解长期记忆的生物学特性，并找到在年龄或疾病引起记忆不足时进行干预的方法。
12月9日在《自然》杂志上的报道中，他们描述了一种新发现的机制，成年小鼠海马中的神经元用来调节它们从其他神经元接收到的信号，这一过程对于记忆巩固和记忆力至关重要。
这项研究由HMS神经生物学研究生Lynn Yap和HMS Blavatnik研究所神经生物学主席Michael Greenberg领导。
HMS内森·马什·普西(Nathan Marsh Pusey)教授格林伯格说：“记忆对于人类生存的各个方面都是必不可少的。如何编码能持续一生的记忆是一个基本问题，我们的研究已深入到这一现象的核心。 HMS的神经生物学，并研究通讯作者。
研究人员观察到，新的经验激活了表达两个基因Fos和Scg2的海马神经稀疏群体。这些基因允许神经元微调来自抑制神经元兴奋的所谓抑制性中间神经元的输入。以此方式，不同的神经元的小群可以响应于经验而形成具有协调活动的持久网络。
Yap说：“这种机制可能使神经元之间更好地进行对话，以便下次需要记忆时，神经元会更同步地触发。” “我们认为这种Fos介导的电路的同时激活可能是巩固记忆的必要功能，例如在睡眠期间以及大脑的记忆恢复。”
电路编排
为了形成记忆，大脑必须以某种方式将体验连接到神经元中，以便在重新激活这些神经元时，可以回忆起最初的体验。在他们的研究中，Greenberg，Yap及其团队着手通过研究Fos基因来探索这一过程。
Fos于1986年由Greenberg及其同事首次描述在神经元细胞中，在激活神经元后的几分钟内就表达了Fos。科学家利用这一特性，利用Fos作为最近神经元活动的标志物，来识别调节口渴，r子和许多其他行为的脑细胞。
科学家们推测，Fos可能在学习和记忆中起着至关重要的作用，但是数十年来，该基因的精确功能一直是个谜。
为了进行调查，研究人员将小鼠暴露于新环境中，并观察了锥体神经元，海马的主要细胞。他们发现，接触新经验后，相对稀疏的神经元群体表达了Fos。接下来，他们使用传递到海马特定区域的基于病毒的工具阻止了这些神经元表达Fos，这使其他细胞不受影响。
当Fos以这种方式被阻断的小鼠在迷宫中评估时需要表现出空间细节，从而显示出明显的记忆缺陷，这表明该基因在记忆形成中起关键作用。
研究人员研究了表达Fos的神经元与未表达Fos的神经元之间的差异。他们使用光遗传学来打开或关闭来自附近不同神经元的输入，他们发现表达Fos的神经元的活性受两种类型的中间神经元的影响最大。
发现表达Fos的神经元从一种不同类型的中间神经元接收到的活性减弱或抑制信号增加，而另一种类型的抑制信号则下降。这些信号传导模式在具有受阻Fos表达的神经元中消失了。
雅普说：“这些中间神经元的关键在于它们可以调节何时以及由多少个Fos激活的神经元激发，以及相对于回路中其他神经元何时激发。” “我们认为，最终，我们将掌握Fos如何实际上支持记忆过程，特别是通过在海马中协调这种类型的电路可塑性。”
想象一天
研究人员进一步探讨了Fos的功能，Fos编码调控其他基因的转录因子蛋白。他们使用单细胞测序和其他基因组筛选来鉴定被Fos激活的基因，并发现一个基因，特别是Scg2，在调节抑制信号中起着关键作用。
在具有实验性沉默的Scg2的小鼠中，海马中的Fos激活神经元在两种类型的中间神经元的信号传导中均表现出缺陷。这些小鼠在θ和γ节律方面也有缺陷，大脑特性被认为是学习和记忆的关键特征。
先前的研究表明，Scg2编码一种神经肽蛋白，该蛋白可以切割成四种不同的形式，然后被分泌出来。Yap及其同事在当前研究中发现，神经元似乎使用这些神经肽来微调它们从中间神经元接收的输入。
研究小组在一起的实验表明，经过新的经验，一小组神经元会同时表达Fos，激活Scg2及其衍生的神经肽，以建立一个由中间神经元调节其活性的协调网络。
格林伯格说：“当经历了新的体验后，海马中的神经元被激活时，它们不一定会以任何特定方式预先链接在一起。” “但是中间神经元具有非常广泛的轴突轴突，这意味着它们可以立即与许多细胞连接并发出信号。这可能是稀疏的神经元群可以被链接在一起以最终编码记忆的方式。”
研究结果代表了长期记忆的可能的分子水平和电路水平的机制。他们为记忆形成的基本生物学提供了新的思路，并对记忆功能障碍疾病具有广泛的意义。
研究人员指出，尽管结果是我们理解记忆内部运作的重要一步，但有关新发现的机制仍存在许多未解决的问题。
格林伯格说：“我们还没有找到答案，但是现在我们可以看到许多下一步需要采取的措施。” “如果我们能更好地理解这一过程，那么无论是与年龄有关的记忆丧失还是诸如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病，我们都会在记忆上有新的处理方法，并在出现问题时进行干预。”
格林伯格补充说，这些发现也代表了数十年来的研究成果，即使它们为研究开辟了新途径，也可能需要数十年的时间才能探索。
他说：“我是在1986年到达哈佛的，当时我的论文描述了神经元活动可以开启基因的发现。” “自那时以来，我一直在幻想有一天，我们将弄清楚像Fos这样的基因如何可能有助于长期记忆。”
