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新的基于金属酶的系统允许选择性靶向癌细胞

RIKEN的研究人员已经开发出一种有前景的方法,可以在不影响周围组织的情况下将药物输送到癌细胞,包括保护金属催化剂的“人工金属酶”和将金属酶引导到所需细胞的糖链的巧妙组合。

在有机合成化学领域,已经开发了许多金属催化剂,其具有合成诸如药物和功能材料的分子的能力。最近,研究人员开始关注过渡金属催化的生物体内的化学反应 - 属于元素周期表第3至11组的元素。然而,它们遇到了困难:过渡金属催化剂很容易“淬火” - 这意味着它们被抗氧化剂等物质灭活,因此很难让它们在实际生物体中进行化学反应。

包括RIKEN先锋研究集群和RIKEN Baton Zone计划的首席科学家Katsunori Tanaka和特殊博士后研究员Kenward Vong在内的国际研究团队开发了一种含有金属离子的人工“金属酶”,能够拯救离子免于淬火,化学反应可能在体内发生。在这种情况下,金属离子是钌,其催化“前药”成为umbelliprenin,一种已知具有抗癌活性的植物衍生化合物。此外,通过将糖“递送标签”附着到人工金属酶的表面,它们能够将其特异性地靶向需要药物的癌细胞。

为了完成这项工作,该小组使用了一种人体血清白蛋白,这种蛋白质在人体中很丰富。研究人员将钌催化剂引入蛋白质内部的疏水“口袋”中。他们发现,在体外,钌能够进行化学反应。“我们感到非常惊讶,”领导该组织的田中说,“我们新开发的金属酶在谷胱甘肽存在下运作良好,谷胱甘肽是一种在实际细胞中含有丰富的抗氧化剂,可以灭活钌。这告诉我们,钌催化剂是在白蛋白分子的疏水口袋中很好地保护免受亲水性成分如谷胱甘肽的侵害,而疏水性化合物可以与口袋内的催化剂接触并进行催化。

在确定催化剂可行后,研究人员修改了白蛋白的表面,附着糖链,使其能够被运输到感兴趣的特定细胞。靶细胞被糖链的模式识别。这样做,他们成功地将催化剂输送到癌细胞,并用它来生产umbelliprenin,他们认为这实际上对癌细胞有细胞毒作用。

“我们证实,我们开发的方法可以应用于使用其他催化剂(如金)的金属催化反应,人工金属酶通常可以在体内使用,”Tanaka补充说。“如果过渡金属催化可以在体内的特定器官或病变细胞上进行,它将使我们能够在那里快速稳定地合成药物,最大限度地减少副作用。我们的研究结果可能成为对抗此类疾病的关键。此外,我们我们可以考虑使用其他天然化合物,这些化合物具有很强的抗癌活性,但到目前为止还没有被使用过。我们打开了一扇通向新时代的大门,在这个新时代,我们可以在现实生物中合成和激活天然化合物。

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