生物帮近日，恒瑞医药自主研发1类新药吡咯替尼大型3期PHENIX研究结果作为封面报道在Translational Breast Cancer Research（TBCR）杂志刊登。吡咯替尼是一款泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，已于2018年基于2期临床研究结果在中国获得有条件批准上市，用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者的靶向治疗。
截图来源：TBCR官网
此项登上TBCR的研究由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头，是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。入组患者为HER2阳性的局部复发或转移性乳腺癌患者，曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗，以及至少两次化疗。
该研究在2016年7月至2017年11月之间，共计入组279例受试者。他们被随机分为吡咯替尼组（n=185）和安慰剂（n=94）组，分别接受口服吡咯替尼或安慰剂（400mg，每日1次）加卡培他滨。研究主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）
结果显示，截至2018年5月27日，吡咯替尼组与安慰剂组的中位PFS分别为11.1个月与4.1个月。两组患者客观缓解率（ORR）分别为68.6%和16%，其中吡咯替尼组有12名患者达到完全缓解，而安慰剂组则没有。吡咯替尼组中位缓解持续时间（DoR）为12.2个月（vs 4.2个月），疾病控制率（DcR）为91.9%（vs 64.9%）。值得一提的是，安慰剂组中的71名患者也在随后接受了吡咯替尼治疗，结果显示，ORR达到38.0％，中位PFS为5.5个月，DcR为80.3%。
▲PHENIX研究结果1（图片来源：参考资料[1]）
研究显示，在所有的亚组中均观察到了吡咯替尼联合卡培他滨给患者带来PFS益处。无论采用哪种治疗方案，吡咯替尼加卡培他滨均显示PFS延长。具体的，吡咯替尼一线治疗PFS为12.5个月（vs 2.8个月）；二线治疗PFS为11.0个月（vs 4.1个月）；三线治疗PFS为9.7个月（vs 2.8个月）。同时，对于存在基线脑转移的患者，使用吡咯替尼加卡培他滨治疗同样可以另患者PFS获益。
在安全性方面，吡咯替尼组185例患者中99.5％发生了不同级别的治疗相关不良事件（TRAE），与安慰剂组的95.7％相差不大。与治疗相关的最常见的3级或4级不良事件为腹泻和手足综合征。没有报道与治疗有关的死亡。
这项研究证明，对于曲妥珠单抗加卡培他滨治疗后HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者而言，吡咯替尼联合卡培他滨治疗具有可观的临床益处和可控的安全性。对于卡培他滨治疗进展的患者，仍可从连续的吡咯替尼单药治疗中受益。另外，对基线脑转移的患者，吡咯替尼联合卡培他滨也显示出潜在疗效。
▲PHENIX研究结果2（图片来源：参考资料[1]）
PHENIX研究的进一步疗效验证研究，是一项由徐兵河教授牵头的3期PHOEBE试验，为吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌。研究结果在今年ASCO年会上得以公布。数据显示，吡咯替尼相比拉帕替尼可进一步延长患者中位PFS（12.5个月 vs 6.8个月），同时ORR也有所提高（67.4% vs 54.5%）。
两项3期临床研究的积极结果，有望让吡咯替尼与卡培他滨联合疗法成为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案和晚期一线治疗的可选方案。目前，吡咯替尼已被纳入中国国家医保目录。同时，在2019版《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，也增加了吡咯替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的推荐方案。
除了乳腺癌，吡咯替尼还在HER2突变的非小细胞肺癌、HER2扩增的胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌等癌种中进行探索。
参考资料：
[1]Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Retrieved July 30，2020, from http://tbcr.amegroups.com/article/view/41552/html
[2]Pyrotinib: a new promising targeted agent for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Retrieved July 30，2020, from http://tbcr.amegroups.com/article/view/41989/html
[3]重磅！恒瑞医药马来酸吡咯替尼片和硫培非格司亭注射液纳入国家医保目录. Retrieved Nov 28，2019, from 恒瑞医药官微
